近日，恒瑞医药子公司山东盛迪医药有限公司收到国家药品监督管理局的通知，批准公司自主研发的恒格列净瑞格列汀二甲双胍缓释片(I)、(II)（瑞乐唐 ）上市，本品配合饮食控制和运动，用于经盐酸二甲双胍治疗血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者改善血糖控制。该产品是由钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）和二甲双胍组成的三药联合固定复方制剂，是中国首个自主研发的口服降糖三联复方制剂，将有助于提升我国2型糖尿病患者的治疗依从性。

　　糖尿病已经成为继肿瘤、心脑血管病之后第三位严重危害人类健康的慢性疾病。国际糖尿病联盟（IDF）第11版数据显示，中国成人(20-79岁)糖尿病患病率达13.79%，患者数量达1.48亿，已经成为糖尿病第一大国[1]，其中2型糖尿病（T2DM）患者临床用药依从性不佳，血糖控制率仅有50.1%[2]。

　　脯氨酸恒格列净是中国首个自主研发的SGLT2i，通过抑制肾脏近曲小管的SGLT2，增加尿糖排泄，从而降低血糖[3]。磷酸瑞格列汀是中国首个自主研发的DPP-4i，通过抑制DPP-4减少胰高糖素样肽-1（GLP-1）失活，使内源性GLP-1水平升高，进而以葡萄糖浓度依赖的方式增加胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌实现血糖控制[2]。二甲双胍可减少肝糖生成，延迟小肠吸收葡萄糖，并增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，提高胰岛素的敏感性[4]。此次获批的恒格列净瑞格列汀二甲双胍缓释片，可通过减少服药数量简化降糖方案，提高患者的治疗依从性，便于临床长期管理。

　　此次获批主要依据一项恒格列净、瑞格列汀和二甲双胍三药联合的Ⅲ期临床试验（SHR3824-SP2086-MET-301）[5]和恒格列净瑞格列汀二甲双胍缓释片的生物等效性研究（HR20031-101）[6]、食物影响药代动力学研究（HR20031-102）[6]。研究结果显示，恒格列净、瑞格列汀与二甲双胍组成的三联方案，糖化血红蛋白（HbA1c）较基线下降可达1.54%、HbA1c≤7%受试者比例达57.4%，对比二联方案HbA1c进一步降低0.52~0.65%，同时带来减重、降压等综合获益，安全性相对良好，低血糖风险较低。健康受试者服用恒格列净瑞格列汀二甲双胍缓释片，与分别服用恒格列净、瑞格列汀和盐酸二甲双胍片具有生物等效性。健康受试者空腹或餐后服用该缓释片，食物对恒格列净、瑞格列汀、二甲双胍的药代动力学影响无临床意义。

　　作为创新型国际化制药企业，恒瑞医药多年来持续围绕临床急需进行创新研发，不仅持续深耕传统优势的肿瘤领域，还在代谢和心血管疾病、免疫和呼吸系统疾病、神经科学等领域进行广泛布局。目前已在中国获批上市24款1类创新药、5款2类新药，另有100多个自主创新产品正在临床开发，超400项临床试验在国内外开展。

　　在代谢性疾病领域，恒瑞医药多年来持续探索创新，并构建了覆盖糖尿病全病程的研发管线。随着恒格列净瑞格列汀二甲双胍缓释片(I)、(II)获批，公司已上市的糖尿病新药增至5款。目前公司在代谢性疾病领域还有多款产品在研，包括GLP-1/GIP双受体激动剂HRS9531、口服小分子GLP-1受体激动剂HRS-7535等创新产品，有望为全球患者带来更多福祉。此外，舒地胰岛素注射液INS068上市申请已获国家药监局受理，未来有望造福更多患者。

　　未来，恒瑞医药将继续坚持“以患者为中心”的初心，争分夺秒推进创新药研发，努力研制出更多的新药好药，服务健康中国，惠及全球患者。

关于关键性研究

　　一项恒格列净、瑞格列汀和二甲双胍三药联合的Ⅲ期临床试验（SHR3824-SP2086-MET-301）显示，共778例二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的受试者随机入组，基线糖化8.42%，中位T2DM病程为4.6年，治疗24周后，三联高剂量组（恒格列净10mg+瑞格列汀100mg+MET）与三联低剂量组（恒格列净5mg+瑞格列汀100mg+MET）均呈现显著降糖效果。

　　其中三联高剂量组较基线HbA1c降低1.54%、空腹血糖（FPG）降低2.85mmol/L、餐后2小时血糖（2h-PPG）降低6.18mmol/L，HbA1c<7%患者比例达56.4%；三联低剂量组较基线HbA1c降低1.51%、FPG降低2.37mmol/L、2h-PPG降低5.92mmol/L，HbA1c<7%患者比例达57.4%；同时，三联高剂量组相较恒格列净10mg+MET二联组、瑞格列汀100mg+MET二联组，可进一步降低HbA1c 0.59% 和 0.56%、FPG 0.66mmol/L和1.47mmol/L、2h-PPG 2.21mmol/L和2.04mmol/L，三联低剂量组相较恒格列净5mg+MET二联组、瑞格列汀100mg+MET二联组，可进一步降低HbA1c 0.65%和0.52%、FPG 0.61mmol/L和0.99mmol/L、2h-PPG 1.98mmol/L和1.78mmol/L。安全性方面，各组治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率接近，没有报告严重低血糖事件，提示三药联合治疗安全性较为良好[5]。

　　一项在健康受试者中评价恒格列净瑞格列汀二甲双胍缓释片的生物等效性研究（HR20031-101研究）结果显示，恒格列净瑞格列汀二甲双胍缓释片与分别服用恒格列净、瑞格利汀和盐酸二甲双胍片具有生物等效性[6]。

　　一项在评价恒格列净瑞格列汀二甲双胍缓释片在健康受试者中的食物影响研究（HR20031-102研究）显示，空腹与餐后状态下食物对恒格列净、瑞格列汀、二甲双胍的药代动力学影响不具有临床意义。HR20031-101和HR20031-102两项研究中药物在受试者中的安全性和耐受性均较为良好[6]。